Mol Cell | 陈飞团队揭示磷酸酶PP1和PP2A在转录调控中的差异功能

转录调控是基因表达精准控制的核心，影响基因的时空表达及组织特异性，确保细胞正常的分化与生理活动。高等动物中 RNA 聚合酶 II (Pol II) 介导的转录是一个高度协调的动态过程，涉及起始、暂停、延伸和终止。在转录起始后，Pol II 通常会在启动子下游 20—200 bp 的区域暂停，随后选择继续延伸或启动子近端终止，这一过程直接影响基因表达水平1。蛋白激酶和磷酸酶通过调控 Pol II 的磷酸化实现转录动态调控，已知激酶如 CDK7 和 CDK9 分别催化 Pol II 5 位磷酸化和 2 位磷酸化。相比之下，磷酸酶研究相对滞后，其通过特异性靶向多种底物在转录和表观遗传中发挥关键作用，亟待深入研究其功能和机制。

2024年11月26日，复旦大学生物医学研究院陈飞课题组在Molecular Cell杂志在线发表题为“The phosphatase PP1 sustains global transcription by promoting RNA polymerase II pause release”的研究论文。该研究揭示了PNUTS-PP1复合物在调控转录暂停中的关键作用和机制，并进一步探讨了两种高丰度磷酸酶PP1和PP2A在转录调控中截然不同的功能。

利用该系统，研究者发现 PNUTS 的缺失阻碍了转录暂停 Pol II 的释放，导致基因表达整体下调。这种变化完全依赖于 PP1 的结合，说明 PP1 具有转录激活功能。进一步通过磷酸化质谱分析及筛选验证，研究者发现多个 PNUTS-PP1 的底物（如7SK snRNP亚基MEPCE、SEC复合物亚基AFF4、INTAC复合物亚基INTS12和转录暂停因子GDOWN1 等）参与了转录暂停调控。

这些发现进一步加深了对磷酸酶在转录调控和基因表达中的作用机制的理解，并为开发基于磷酸化调控的精准治疗策略提供了理论基础。

本研究的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院博士后王振宁和宋爱霞，生物医学研究院博士生陶伯林、缪茂建、罗怡晴等也对本文做出了重要贡献。本文通讯作者为陈飞教授，部分实验得到了武汉大学梁凯威实验室和康奈尔大学Charles Danko实验室的协助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.10.046